01 OCT. 2019

Avec plus de 800 000 patients et 140 000 nouveaux cas chaque année en France, la maladie d’Alzheimer est devenue une préoccupation de santé majeure. S’il n’existe pas encore de traitement curatif, la connaissance des facteurs de risque et des mécanismes de la maladie a progressé de façon spectaculaire depuis quelques années. Chercheur à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (ICM) 1 et neurologue à lInstitut de Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A) 2, Stéphane Epelbaum fait le point sur ces avancées.

Alzheimer
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Des causes encore incertaines, mais des mécanismes biologiques bien identifiés

Décrite pour la première fois en 1906 par Alois Alzheimer, cette maladie neurodégénérative se définit par la combinaison d’un déclin des facultés cognitives et de la présence de lésions caractéristiques dans le cerveau : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires.

« Si nous ne maîtrisons pas encore tout à fait les causes de cette dégénérescence qui débute au niveau de l’hippocampe (une structure cérébrale essentielle pour la mémoire) avant de s’étendre au reste du cerveau, nous savons qu’elle est liée à l’accumulation pathologique dans le cerveau de deux substances : la protéine ß-amyloïde et la protéine TAU », précise Stéphane Epelbaum.

Sous l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux, la protéine ß-amyloïde s’accumule de façon silencieuse pendant plusieurs dizaines d’années dans le cerveau jusqu’à former des dépôts amyloïdes, appelées aussi "plaques séniles". Cette accumulation d’amyloïde finit par déclencher la dissémination de la protéine TAU naturellement présente à l’intérieur des neurones. En désorganisant leur structure, cette protéine va progressivement entraîner la mort de certains neurones et l’apparition des symptômes de la maladie.

Les signes qui doivent alerter 

D’un point de vue clinique, la maladie se caractérise par une première phase de troubles de mémoire plus ou moins isolés. Ces pertes de mémoire touchent principalement les souvenirs récents. Progressivement, d’autres troubles cognitifs s’installent en fonction de l’avancée des lésions dans les aires cérébrales : troubles du langage, de la gestuelle, de la reconnaissance des visages et des objets, de la perception de l’espace, du jugement, du raisonnement et du comportement, jusqu’à la perte d’autonomie du patient.

« Ce qui doit alerter l’entourage, c’est l’association des pertes de mémoire avec le fait que le patient n’a pas conscience de ses troubles ou a tendance à les minimiser. C’est ce que nous nommons l’anosognosie », explique le neurologue.

Une étude menée à l’ICM a ainsi montré que les patients qui se plaignaient moins de leur mémoire que ne le faisait leur entourage avaient plus de risque d’avoir des lésions cérébrales d’Alzheimer.

Santé-cerveau, un futur site internet d’aide au dépistage

La maladie d’Alzheimer touche près de 20% des sujets âgés de plus de 80 ans. Pourtant « le nombre de consultations-mémoire en France reste restreint », rappelle Stéphane Epelbaum. Pour faciliter le dépistage des malades, médecins et chercheurs de l’IM2A et de l’ICM ont uni leurs forces pour développer d’ici 2020 un site internet : Santé-Cerveau. Actuellement en phase de test, cet outil a été conçu en collaboration avec la startup Genious Healthcare incubée à l’ICM.

« Grâce à des questionnaires et des tests neuropsychologiques administrés par ordinateur, ce site vise à repérer à distance les personnes les plus à risque afin de les orienter vers un bilan approfondi dans un centre spécialisé, indique Stéphane Epelbaum. Il permettra également de rassurer ceux qui ont un risque minimal de développer la maladie et de les suivre sur la durée. »

A terme, Santé-Cerveau serait, avec les autres données cliniques, biologiques et d’imagerie, une source d’information précieuse pour mettre au point des algorithmes de prédiction permettant un diagnostic plus précis, plus fiable et plus précoce.

De nouveaux marqueurs pour un diagnostic précoce

Selon Stéphane Epelbaum, l’un des enjeux de la recherche sur la maladie d’Alzheimer est aussi de trouver des méthodes diagnostiques moins coûteuses et moins invasives que la ponction lombaire utilisée actuellement.

En 2019, il a identifié certaines variables de l’activité cérébrale mettant en évidence des signes précoces de neurodégénérescence grâce à un examen simple d’emploi et non invasif : l’électro-encéphalogramme (EEG).

« Nous avons constaté que les EEG des patients ayant une petite quantité d’amyloïde dans le cerveau présentaient une suractivation cérébrale. Comme si le cerveau « pédalait » plus fort pour compenser les lésions cérébrales, explique Stéphane Epelbaum. Chez ceux qui avaient des valeurs très élevées d’amyloïde et étaient donc proches de déclarer les symptômes, les données EEG montraient au contraire une plus faible activité cérébrale. »

Avec l’identification d’autres biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer, comme les marqueurs sanguins, cette découverte est une étape supplémentaire pour identifier plus facilement les lésions chez des personnes qui n’ont pas encore déclaré la maladie. L’objectif à long terme : traiter ces personnes à risque de façon préventive avant l’apparition des symptômes.

Des ultrasons pour traiter la maladie

Malgré l’échec des récents essais thérapeutiques, la recherche d’un traitement curatif de la maladie d’Alzheimer continue. Coordonné par le Dr Stéphane Epelbaum en collaboration avec le Professeur Alexandre Carpentier, l’AP-HP et la start-up Carthera incubée à l’ICM, le projet BOREAL offre de nouveaux espoirs. Cet essai clinique innovant utilise les ultrasons pour ouvrir temporairement la barrière hémato-encéphalique, une barrière qui protège normalement le cerveau des agressions extérieures, mais qui dans la maladie d’Alzheimer empêche l’évacuation des lésions caractéristiques de la pathologie.

Lors des essais précliniques, les chercheurs ont montré que l’ouverture répétée et transitoire de cette barrière réduisait significativement ces lésions et les symptômes de la maladie. Forts de ces résultats, ils ont lancé en 2017 un essai chez l’Homme.

« Nous avons initié l’un des tout premiers essais cliniques de ce type au monde. Nous sommes très enthousiastes car il est important de tester des approches innovantes. Nous aurons les premiers résultats à la fin de l’année. »

La maladie d’Alzheimer en chiffres

  • 47 millions de cas de démences dans le monde
  • Plus de 800 000 patients aujourd’hui en France
  • 140 000 nouveaux cas chaque année avec la perspective de voir ces chiffres doubler d’ici 2030
  • Près de 20% des sujets âgés de plus de 80 ans en sont atteints

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1 ICM (Sorbonne Université, CNRS, Inserm, AP-HP)

2 IM2A (AP-HP)